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Tag der seltenen Erkrankungen

Von 26.02. – 03.03.2024 rufen wir dazu auf, Farbe für die Seltenen zu bekennen!

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Was ist eine lysosomale Speicherkrankheit?

Lysosomale Speicherkrankheiten (LSD) gehören zu den erblich bedingten Stoffwechselkrankheiten, bei denen es aufgrund eines Mangels an lysosomalen Enzymen zu Störungen beim Abbau von Stoffwechselprodukten kommt. Diese reichern sich im Organismus an und verursachen zumeist eher unspezifische Symptome mit einer großen phänotypischen Variabilität, was eine Diagnose schwierig macht. Typisch sind chronische und progrediente Krankheitsverläufe. Es stehen Therapien zur Verfügung, die positive Auswirkungen auf die Krankheitsentwicklung besitzen. Morbus Fabry, Morbus Gaucher und Morbus Hunter (MPS II) gehören zu den lysosomalen Speichererkrankungen.

Lysosomale Speicherkrankheiten Im Überblick

Typische Erkrankungen

Person spielt Schach

Morbus Fabry

Morbus Fabry (Synonyme: M. Fabry, Fabry-Syndrom oder Anderson-Fabry-Syndrom) ist eine erblich bedingte Multiorganerkrankung, die progredient verläuft, d. h., die Krankheitszeichen werden mit den Jahren immer stärker. Obwohl die ersten Symptome häufig bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten können, haben viele Patient:innen bis zur Diagnose „Morbus Fabry“ eine jahrelange Odyssee bei verschiedenen Fachärzt:innen hinter sich.

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Morbus Hunter

Morbus Hunter ist eine seltene Stoffwechselerkrankung. Aufgrund eines genetisch bedingten Enzymmangels kann es zu schweren Organschädigungen kommen.

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Morbus Gaucher

Morbus Gaucher ist die häufigste lysosomale Stoffwechselerkrankung. Typische Symptome sind Leber- oder Milzvergößerung, Knochenschmerzen oder auch Veränderungen im Blutbild.

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Häufige Fragen zu
lysosomalen Speicherkrankheiten

Bei lysosomalen Speicherkrankheiten handelt sich um eine Sammelbezeichnung für monogenetische Stoffwechselerkrankungen, deren Ursache eine Fehlfunktion in den Lysosomen ist. Durch einen genetischen Defekt ist die Funktion eines lysosomalen Enzyms gestört.

Als lysosomale Speichererkrankungen (LSD = lysosomal storage diseases; englisch für: lysosomale Speicherkrankheiten) wird eine Gruppe von ca. 50 bis 60 erblich bedingten Speicherkrankheiten bezeichnet.1 Häufig treten die ersten Symptome bereits in der Kindheit auf und typisch ist ein schwerwiegender und chronischer Krankheitsverlauf.

Die Gesamthäufigkeit aller lysosomalen Speicherkrankheiten liegt bei 1:5.000 bis 1:7.0002, sie gehören damit zu den seltenen Erkrankungen. Da LSDs häufig nicht erkannt werden, wird angenommen, dass die Dunkelziffer hoch ist. Die häufigste lysosomale Speichererkrankung ist Morbus Gaucher mit einer Häufigkeit von 1:57.000.

LSDs sind in der Regel monogenetische Erkrankungen, d. h. sie werden durch nur ein einzelnes defektes Gen hervorgerufen. Man teilt sie nach den Molekülen ein, die durch den Gendefekt nicht umgesetzt werden können und daher gespeichert werden müssen. Es wird zwischen Sphingolipidosen, Mukopolysaccharidosen, Mukolipidosen, Oligosaccharidosen und neuronale Ceroidlipofuszinosen unterschieden.

Lysosomen sind bläschenförmige Zellbestandteile, die wichtige Funktionen übernehmen, um das Überleben der Zelle zu sichern. Zu den Aufgaben von Lysosomen gehört es, mithilfe von Enzymen dafür zu sorgen, dass sich unerwünschte Stoffwechselprodukte nicht in den Zellen ansammeln, sondern recycelt oder entsorgt werden. Lysosomen fungieren somit als zellinterne „Recyclinganlage“ und „Müllabfuhr“.

Lysosomen sind die Recyclinganlage und Müllabfuhr von Zellen. Um diese Funktion erfüllen zu können, enthalten sie Enzyme, die den Abbau von Stoffwechselprodukten (Makromolekülen) – wie Proteine und Fette – ermöglichen. Bis zu 90 verschiedene Enzyme können dafür in Lysosomen vorhanden sein.

Was sind Enzyme?
Enzyme sind komplexe Moleküle, die notwendig sind, um Stoffwechselprozesse im Körper zu steuern. Sie sind biologische Katalysatoren, die die Umsetzung von Stoffen ermöglichen und steuern, ohne dabei selbst verbraucht zu werden.

Allen lysosomalen Speicherkrankheiten liegt ein defektes Enzym in den Lysosomen zugrunde, was dazu führt, dass sie eine Reihe von Gemeinsamkeiten, trotz ihres komplexen Krankheitsverlaufs, aufweisen:

  1. In allen Zellen des Körpers kommen Lysosomen vor, daher treten Manifestationen in unterschiedlichen Organsystemen auf. Demzufolge handelt es sich bei diesen Speicherkrankheiten potenziell immer um Multiorganerkrankungen. Welche Organe vorrangig betroffen sind, hängt vom jeweiligen Speichermaterial und den Formen der jeweiligen LSD ab.
  2. Lysosomale Speicherkrankheiten zeigen einen chronischen und progredienten (fortschreitenden) Krankheitsverlauf. Denn die nicht verwerteten „Abfallstoffe“ sammeln sich mit steigendem Alter vermehrt in den Zellen an. Die Zellen können ihre Aufgaben immer weniger ausüben und schlussendlich treten schwerwiegende Schädigungen an den Organen auf.
  3. Lysosomale Speichererkrankungen besitzen unspezifische heterogene Symptome. Hinzu kommt, dass je nach Restaktivität des betroffenen Enzyms die Ausprägung der Symptome unterschiedlich stark ist.
  4. Lysosomale Speichererkrankungen weisen eine große phänotypische Variabilität auf. Was bedeutet das? Es existiert eine große Bandbreite an äußeren Krankheitsmerkmalen. Welche Symptome besonders ausgeprägt sind, hängt davon ab, in welchem Organ das Substrat vor allem gespeichert wird und welches Organ besonders empfindlich auf die Speicherung reagiert.

Häufig betroffene Organe
Häufige Manifestationen von lysosomalen Speicherkrankheiten:

Leber

Milz

Haut

Knochen

Nervensystem

Herz

Augen

Lunge

Die Einteilung von lysosomalen Speicherkrankheiten orientiert sich an der gespeicherten Substanz und unterscheidet sich in:

  • Sphingolipidosen (=Speicherung von Glykosphingolipiden): Hunter, Gaucher, Morbus Fabry
  • Mukopolysaccharidosen (=Speicherung von Glykosaminoglykanen): Morbus Hunter
  • Oligosaccharidosen (=Speicherung von Oligosacchariden, Glykoproteinen).

Sphingolipidosen beruhen auf einem angeborenen Enzymdefekt, in dessen Folge der Sphingolipidmetabolismus gar nicht oder nur noch eingeschränkt stattfinden kann. Sphingolipide sind Bestandteile der Zellmembran, die nicht mehr metabolisiert, also verstoffwechselt, werden, sondern sich nunmehr in den Zellen ansammeln.

Man unterteilt Sphingolipide in einfache Sphingolipide (Ceramide) und komplexe Sphingolipide (Sphingomyeline und Glycoshingolipide). Die Anhäufung von Sphingolipiden tritt in allen Organen auf, hat aber besonders starke Auswirkungen auf Zentralnervensystem (Nervenzellen/-gewebe), Leber, Milz, Knochenmark, Lymphknoten, Herz und Nieren. Dies kann zu schweren Funktionsstörungen innerhalb der Organe führen.

Morbus Gaucher ist die häufigste Sphingolipidose und die häufigste lysosomale Speicherkrankheit mit einer Inzidenz von 1: 57.000. Ein Defekt im Gen für das Enzym β-Glukozerebrosidase führt zu einer Anhäufung von Glukozerebrosid vor allem in Makrophagen.

Typische Symptome sind:

  • Vergrößerung von Leber und Milz
  • Knochendeformationen und Knochenschmerzen
  • Veränderungen im Blutbild (Panzytopenie, insbesondere Thrombozytopenie)
  • Ein kirschroter Makulafleck durch die Anhäufung von Metaboliten im Auge

Morbus Fabry ist die zweithäufigste Sphingolipidose mit einer Inzidenz von etwa 1:40 000 – 1:117 000. Der Defekt liegt im Gen für die α-Galactosidase A, der zu einer Speicherung von Globotriaosylceramid führt.

Typische Symptome sind:

  • Schmerzen in Händen und Füßen (Akroparästhesien)
  • Schlaganfälle in frühen Jahren
  • Angiokeratome
  • Keine ausreichende Schweißproduktion (Hypohidrose)
  • Niereninsuffizienz

Mukopolysaccharidosen, kurz MPS, sind Stoffwechselerkrankungen, bei denen aufgrund eines angeborenen Enzymmangels der Abbau von Glykosaminoglykanen (früher als Mukopolysaccharide bezeichnet) gestört ist.

Glykosaminoglykane sind komplexe Kohlenhydrate, die vor allem in der Haut sowie dem Binde- und Knorpelgewebe vorkommen. Daher macht sich der Enzymmangel vor allem auch in diesen Organen bemerkbar und kann deutliche Funktionseinschränkungen zur Folge haben. Weitere betroffene Organe sind häufig: Leber, Milz, Herz, und das zentrale Nervensystem. Mukopolysaccharidosen werden mit einer Ausnahme autosomal-rezessiv vererbt.

MPS II: Morbus Hunter, auch Hunter-Syndrom wird X-chromosomal vererbt, betroffen ist das Gen für die Iduronat-2-Sulfatase. Die Inzidenz beträgt 1:136.000.

Typische Symptome sind:

  • Kleinwuchs
  • Vergrößerte Leber und Milz (Hepatomegalie, Splenomegalie)
  • Grobe Gesichtszüge
  • Knochendeformationen

Als Mukolipidosen (ML) wird eine Gruppe von vier lysosomalen Speichererkrankungen bezeichnet, die eine klinische Ähnlichkeit mit Mukopolysaccharidosen aufweisen, jedoch wesentlich seltener auftreten. Betroffen sind hier die Transportmechanismen, die normalerweise lysosomale Enzyme in die Lysosomen bringen.

Bei Mukolipidosen ist also nicht jeweils ein einzelnes lysosomales Enzym betroffen, sondern eine ganze Reihe von Enzymen, dementsprechend ist das Krankheitsbild deutlich schwerer. Typische Symptome sind Sehstörungen und Entwicklungsverzögerungen, die sich häufig schon bei der Geburt oder in der frühen Kindheit zeigen. Viele Kinder können normale Entwicklungsstufen nicht erreichen und versterben früh an der genetischen Stoffwechselkrankheit. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.

Lysosomale Speicherkrankheiten sind genetisch bedingte Erkrankung, die (nur) auftreten, wenn mindestens ein Elternteil betroffen ist. Die Genmutation, die Morbus Fabry auslöst, befindet sich auf dem X-Chromosom. Daher spricht man auch davon, dass Morbus Fabry im sogenannten X-chromosomalen Erbgang an die Kinder weitergegeben wird. Morbus Hunter wird X-chromosomal rezessiv vererbt. Was bedeutet das? Fast nur männliche Nachkommen können an Morbus Hunter erkranken, da die weiblichen Nachkommen zwei X-Chromosomen besitzen und – aufgrund des rezessiven Erbgangs – ein gesundes Gen genügt, um die Erkrankung zu verhindern. Die Vererbung von Morbus Gaucher erfolgt autosomal rezessiv, d. h. die Krankheit tritt nur dann in Erscheinung, wenn sich auf beiden Chromosomen die pathologische Veränderung befindet.

Lysosomale Speicherkrankheiten können unbehandelt schwerwiegende Folgen für das Leben der Patient:innen haben. Durch die kontinuierliche Anreicherung schädlicher Moleküle im Organismus, ist der Krankheitsverlauf chronisch progressiv, oft ist die Lebensqualität deutlich eingeschränkt.

Es existieren verschiedene therapeutische Optionen, um diese Erkrankungen sowohl kausal, d. h. ursächlich, als auch symptomatisch zu behandeln. Eine zentrale Rolle spielen dabei eine frühzeitige Diagnose und Therapie, um mögliche Organschädigungen zu verhindern oder deren Voranschreiten zu verlangsamen, was sich schließlich positiv auf die Lebenserwartung und die Krankheitsprognose auswirkt. Zudem wird an weiteren Therapien und Therapieansätzen geforscht.

Enzymersatztherapie (EET)
Patient:innen mit einer EET erhalten regelmäßig eine Infusion mit intakten Enzymen, sodass der Abbau von Stoffwechselprodukten in den Zellen wieder hergestellt werden kann. Die Behandlung erfolgt ein Leben lang.

Chaperontherapie
Bei Genmutationen, bei denen das Enzym nicht korrekt gebildet oder transportiert werden kann, ist es möglich, Patient:innen mit pharmakologischen Chaperonen zu behandeln. Chaperone sind kleine Moleküle, die sich kurzzeitig an das fehlerhafte Enzym anlagern und ihm helfen, die richtige Struktur zu erlangen oder es an die richtige Stelle zu transportieren.

Substratreduktionstherapie (SRT)
Bei der SRT wird die Produktion von Fettsubstanzen blockiert, um weitere Ablagerungen in Zellen und Organen zu verhindern.

Stammzelltransplantation
Eine Stammzelltransplantation wird bei Morbus Hunter (MPS II) in Einzelfällen in Betracht gezogen. Die gesunden Stammzellen sind in der Lage, vorübergehend funktionsfähige Enzyme zu produzieren.

Gentherapie
In verschiedenen Studien werden gentherapeutische Verfahren erprobt, bei denen das defekte Gen durch ein intaktes Gen ersetzt wird. Im Gegensatz zur Enzymersatztherapie wird nicht das Enzym selbst injiziert, sondern jene Information, die notwendig sind, um ein funktionsfähiges Enzym zu bauen.

EXA/DE/FAB/0204