Enzymersatztherapie (EET)
Bei einer Enzymersatztherapie (EET) erhalten Patient:innen regelmäßig Infusionen mit gentechnisch erzeugten Enzymen, die das fehlende Enzym ersetzen und die weitere Einlagerung von Speichermaterial reduzieren oder sogar verhindern.
Mittlerweile kann eine wachsende Anzahl von lysosomalen Speicherkrankheiten mit einer EET behandelt werden. Es handelt sich hierbei um eine etablierte Behandlungsoption und derzeit existieren EET für einige Sphingolipidosen (Morbus Fabry, Morbus Gaucher), Mukopolysaccharidosen (Morbus Hunter) und Mukolipidosen. Damit die Enzyme gut in die betreffenden Lysosomen aufgenommen werden können, werden sie häufig mit Mannose oder Mannose-6-Phosphat-Resten beladen, was besonders bei Erkrankungen, die hauptsächlich die Makrophagen betreffen (z. B. Morbus Gaucher), sehr effizient abläuft. Die regelmäßige Zufuhr von fehlenden Enzymen wirkt sich in der Regel positiv auf die Lebenserwartung und die Krankheitsprogression aus.
Bei Morbus Fabry wird das lysosomale Enzym α-Galactosidase A ersetzt, dessen Mangel sonst zu einer Zunahme der Konzentration von Glykosphingolipiden (Gb 3) vor allem in Nieren, Herz und Nervensystem führen würde. Bei Morbus Gaucher wird das lysosomale Enzym β-Glukozerebrosidase substituiert, damit es nicht zu einer Anreicherung von Glykosphingolipiden vor allem in Milz, Leber und Knochenmark kommt. Morbus Hunter wird durch Defizite des Enzyms Iduronat-2-Sulfatase (I2S) verursacht. Das Enzym hat eigentlich die Funktion, Glykosaminoglykane (GAG) in den Lysosomen abzubauen. Durch den Enzymmangel reichern sich die Stoffwechselprodukte an und schädigen Organe.
Limitierung der Enzymersatztherapie
Die Wirksamkeit der EET bei den unterschiedlichen LSD-Indikationen variiert. Dies hängt vor allem davon ab, ob das gentechnisch erzeugte Enzym an seinen Bestimmungsort gelangt, denn grundsätzlich stellt die Blut-Hirn-Schranke eine unüberwindbare Barriere dar. Daher gelangen die infundierten Enzyme nicht ins zentrale Nervensystem, was zum Beispiel in der Morbus Hunter-Therapie problematisch ist, denn sie kann den kontinuierlichen Verlust geistiger und motorischer Fähigkeiten nicht aufhalten. Ebenso sind die Behandlungsmöglichkeiten für Organe, Binde- und Knochengewebe begrenzt.
Dieses Problem konnte bei der Behandlung der neuronalen Ceroidlipofuszinose Typ 2 (NCL) durch eine intraventrikuläre Gabe des Ersatzenzyms in das zentrale Nervensystem umgangen werden.
Ein weiterer Ansatz ist die Strategie des molekularen „Trojanischen Pferdes“, indem an das zu infundierende Enzym ein weiteres Eiweiß gekoppelt wird, das die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Einen derartigen Ansatz gibt es für die a-L-Iduronidase zur Behandlung von M. Hurler (MPS I), er befindet sich aber noch in der Studienphase.
Substratreduktionstherapie (SRT)
Das Ziel der Substratreduktionstherapie ist es, die Menge von Makromolekülen zu vermindern, die durch das defekte Enzym nicht umgesetzt werden können, so die Masse des Speichermaterials zu verringern und dadurch einen geringeren Schädigungsgrad der Organe zu erreichen.
Substrat bezeichnet im wissenschaftlichen Sinne die Moleküle, die von einem Enzym umgesetzt werden. Durch das defekte Enzym bei einer LSD kann ein bestimmtes Makromolekül nicht ausreichend abgebaut werden und häuft sich immer mehr an. Ein Therapieansatz ist daher mit einer medikamentösen Therapie die Substratmenge zu verringern, sodass die zumeist bei Patient:innen noch vorhandene Enzymrestaktivität die verringerten Substratmengen umsetzen kann.
Pharmakologische Chaperontherapie (PCT)
Pharmakologische Chaperone binden an defekte Enzyme und helfen ihnen, sich in die richtige dreidimensionale Struktur zu falten. So können sie die Funktionalität wiederherstellen, indem sie sie in vivo aktivieren bzw. ihnen ermöglichen an die richtige Stelle transportiert zu werden.
Chaperone verbessern die Enzymstruktur und -funktion, sie können allerdings nur bei bestimmten Mutationen eingesetzt werden.
Gentherapie
Das Ziel einer Gentherapie ist es, die defekte Erbanlage durch ein gesundes, funktionsfähiges Gen zu substituieren und so die Produktion des fehlenden Enzyms zu ermöglichen.
Mehrere Ansätze für Gentherapien für Morbus Gaucher und Morbus Fabry werden in klinischen Studien untersucht. Es ist jedoch noch nicht abzusehen, wann eine Gentherapie in Europa die Zulassung erhält. Für die Gentherapie werden den Patient:innen Stammzellen entnommen, bestimmte T-Zellen isoliert und eine intakte Kopie des Gens mithilfe von viralen Vektoren, zum Beispiel Lenti- oder Adenoviren, eingesetzt. Im Anschluss werden die Zellen wieder der/dem Patient:in zugeführt.
Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
Stammzelltransplantationen können bei sehr schweren Formen eingesetzt werden. Knochenmarktransplantationen werden heute nur noch eher selten verwendet.
Bei sehr jungen Patient:innen mit einer schweren Erkrankung kann eine Stammzelltransplantation erwogen werden, um die neuronalen Auswirkungen zu mindern. Dies wird gelegentlich bei Kindern unter 2,5 Jahren mit Morbus Pfaundler-Hurler (MPS I) eingesetzt.
Symptomatische Therapie und unterstützende Pflege bei LSD
Je früher eine ursächliche Therapie bei lysosomalen Speichererkrankungen begonnen wird, desto besser können Organschäden minimiert werden. Vorhandene Schädigungen sind nur in sehr begrenztem Rahmen reversibel, insofern können symptomatische Therapien eine wichtige Rolle spielen.
Die vielfältige Manifestation der lysosomalen Speicherkrankheiten erfordert eine entsprechend individuelle Behandlung, um eine möglichst hohe Lebensqualität über einen möglichst langen Zeitraum zu erhalten. Die für Morbus Fabry typischen Schmerzkrisen bedürfen oft einer speziellen analgetischen Therapie. Bei Knochenbeteiligung können korrigierende Maßnahmen helfen, ggf. sind Entlastungsoperationen notwendig, um eine drohende Querschnittslähmung zu verhindern. Krampfanfälle werden entsprechend den Leitlinien für Epilepsie behandelt. Viele weitere Maßnahmen müssen individuell erwogen werden.
