Ursachen für lysosomale Speicherkrankheiten: Genmutationen und Erbgang

Die Ursache für lysosomale Speicherkrankheiten ist genetisch bedingt, mit wenigen Ausnahmen erfolgt ihre Vererbung autosomal.
Aufgrund von Genmutationen kommt es zu Funktionsstörungen im Lysosom, entweder weil die benötigten Enzyme nicht hergestellt werden, weil diese nicht funktionsfähig sind oder sie nicht an ihren Zielort gelangen können. Die lysosomalen Enzyme sind für den Abbau von Makromolekülen zuständig. Können diese nicht abgebaut werden, reichern sie sich in den Lysosomen an und verursachen progrediente Gewebe- und Organschäden.

Was ist die Aufgabe von Lysosomen?

Lysosomen wirken als zelleigene Recyclinganlagen, in denen körperfremde und körpereigene Substanzen abgebaut werden, damit diese entweder weiterverwendet oder abtransportiert werden können.
Lysosomen besitzen im Körper eine wichtige Funktion, sie kommen in praktisch allen Körperzellen vor. In Lysosomen befinden sich Enzyme, die große komplexe Moleküle, sogenannte Makromoleküle, aufspalten, damit diese weiterverarbeitet oder ausgeschieden werden können.

Lysosomale Enzyme und ihre Bedeutung für den Stoffwechsel

In den Lysosomen befinden sich spezielle Enzyme, sogenannte Hydrolasen oder hydrolysierende Enzyme, die die Metabolisierung von Makromolekülen katalysieren. Dies bedeutet, dass die Enzyme die Aufspaltung sehr großer Moleküle aus dem Stoffwechselkreislauf vermitteln, ohne dabei selbst verbraucht zu werden.

Jedes Enzym katalysiert nur eine einzige oder sehr wenige spezifische Spaltungsreaktionen. Man teilt sie, je nach Funktion in mehrere Klassen ein:

• Proteasen spalten Proteine, also Eiweiße; im Körper haben sie zahlreiche Funktionen. Sie spalten zum Beispiel defekte körpereigene Eiweiße oder zerlegen im Darm die komplexen Eiweiße aus der Nahrung.
• Nukleasen spalten Nukleinsäuren, die Erbinformation speichern. Bei der Abwehr fremder Organismen wie Bakterien oder Viren spalten sie deren Erbinformation und zerstören sie so.
• Lipasen spalten Lipide, also Fette, vor allem von Nahrungsfette. Bei Sphingolipidosen (M. Fabry, M. Gaucher) sind bestimmte Lipasen funktionsunfähig oder zu wenig vorhanden, sodass sich Moleküle aus dem Fettstoffwechsel ansammeln und einlagern.
• Glukosidasen spalten Zuckerverbindungen, im Speziellen Polysaccharide. Auch sie sind vor allem bei der Verwertung der Nahrung involviert aber auch beim Aufbau von Zellstrukturen. Bei M. Hunter und anderen Mukopolysaccharidosen sind Glukosidasen betroffen.

Bei einer verringerten Enzymaktivität und einer einhergehenden reduzierten Katalyseleistung der entsprechenden Enzyme kann der Abbau von Makromolekülen nicht sichergestellt, sie können nicht abtransportiert oder umgebaut werden. Daher reichern sie sich zunehmend in den Zellen an und verursachen eine progressive Fehlfunktion von Zellen und Organen.

Welche Genmutationen verursachen lysosomale Speicherkrankheiten? 

Die Fehler in den lysosomalen Enzymen werden durch eine Vielzahl unterschiedlicher Genmutationen verursacht.

Typen von Mutationen bei lysosomalen Speicherkrankheiten

Bei manchen Erkrankungen kennt man sogar 200 verschiedene Mutationen. Jede Mutation hat eine andere Auswirkung auf die Funktion des betroffenen Enzyms, manche verursachen nur eine leichte Funktionseinschränkung, andere einen vollständigen Funktionsverlust.

Folgende Mutationstypen können vorkommen: 

• Völliger Funktionsverlust
• Eingeschränkte Funktion des Enzyms: zum Beispiel durch ein verkürztes Enzym oder eine schlechtere Bindung an das Makromolekül
• Fehlfaltung des Enzyms: Das Enzym kann nicht funktionieren.
• Inaktivierung von Bindungsstellen für Transportmoleküle: Das Enzym kann nicht mehr an seinen Zielort transportiert werden.

Dies erklärt auch das weite Spektrum der Krankheitsschwere und des Symptombeginns selbst innerhalb einer LSD.

Welche Bedeutung hat die Vererbung bei lysosomalen Speicherkrankheiten? 

Die Ursache einer lysosomalen Speicherkrankheit ist ein genetischer Defekt, durch den die Funktionsfähigkeit eines lysosomalen Enzyms eingeschränkt wird. Die meisten Erkrankungen folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang, nur Morbus Fabry und Morbus Hunter werden X-chromosomal vererbt.
Lysosomale Speicherkrankheiten sind also Erbkrankheiten. Das hat zur Folge, dass ein betroffenes Elternteil den Gendefekt möglicherweise an seine Kinder weitergibt, das bedeutet jedoch nicht automatisch eine Erkrankung der Kinder. Je nach Genort unterscheidet man zwischen autosomaler und X-chromosomaler Vererbung: