Morbus Fabry: Symptome und mögliche Krankheitsmanifestationen

Eine Nierenbeteiligung ist bei fast allen Fabry-Patient:inneen gegeben, die schon im Kindesalter beginnt.¹¹ Ursache ist die fortdauernde Ablagerung von Ceramidtrihexosiden (GB3) in den Podozyten der Nieren, was eine zunehmende Verschlechterung der Filterleistung verursacht bis hin zu einer terminalen Niereninsuffizienz, einem vollständigen Nierenversagen.

Je nach zugrunde liegender Mutation schreitet die Nierenfunktionsstörung schneller oder langsamer voran. Bei Kindern ist zumeist noch keine Nierenschwäche festzustellen, trotzdem liegt bereits eine GB3-Akkumulation vor. Ceramidtrihexoside lagern sich in den Nierenzellen ab, speziell in den glomerulären Endothel-, Mesangial- und Interstitiumzellen und den Podozyten, und beeinträchtigen die Filterfunktion. Später können Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie die Nierenfunktion weiter einschränken.¹²

Das erste Symptom ist meist eine Mikroalbuminurie, die mildeste Form der Proteinurie. Sie bezeichnet eine Ausscheidung von geringen Mengen Eiweiß im Urin, die bereits in der zweiten Lebensdekade beginnen kann.¹¹ Im späteren Verlauf verstärkt sich die Proteinurie, einhergehend mit einer progredienten Abnahme der GFR (glomeruläre Filtrationsrate) bis hin zur Dialysepflicht.¹ Eine Nierentransplantation kann notwendig werden.

Bei Frauen mit Morbus Fabry liegt nicht unbedingt eine Nierenschädigung vor. Da sie zumeist nur ein X-Chromosom mit mutiertem GLA-A-Gen haben, während das andere gesund ist. In jeder Körperzelle wird ein X-Chromosom inaktiviert. Es kann sein, dass in der Niere das gesunde X-Chromosom aktiv ist und funktionsfähige Alpha-Galaktosidase A vorhanden ist. Bei Verdacht auf eine Nierenfunktionsstörung ist eine Nierenbiopsie zur Bestimmung der Enzymaktivität notwendig. Bei Männern liegt in der Regel eine Nierenbeteiligung vor, da sie nur über ein X-Chromosom verfügen.

Wann sollte in der Nephrologie an Morbus Fabry gedacht werden?

Bei Morbus Fabry können sowohl das periphere Nervensystem (PNS) als auch das zentrale Nervensystem (ZNS) betroffen sein. Neurologische Symptome sind eine gestörte Schweißbildung, brennende Schmerzen in Händen und Füßen bis hin zu Durchblutungsstörungen im Gehirn mit frühen transitorischen ischämischen Attacken (TIA) und frühen Schlaganfällen.

Unter neuropathischen Schmerzen oder Nervenschmerzen leidet ein Großteil der Fabry-Patient:innen, insbesondere Männer.²⁰ Typisch sind wiederkehrende Brennschmerzen in den distalen Gliedmaßen (Hände und Füße), aber auch in milderer Form Missempfindungen wie Taubheit, Kribbeln und Ameisenlaufen. Sie entstehen durch Schädigungen der Nervenfasern, auch Polyneuropathien genannt. Die Ursache ist eine Dysfunktion der nicht-myelinisierten C-Fasern, die für das Schmerzempfinden verantwortlich sind.

Die Schmerzlokalisation bei Männern und Frauen mit Morbus Fabry ist unterschiedlich.

Die Ablagerung von Speicherstoffen in den Schweißdrüsen verursacht eine verminderte oder komplette Unfähigkeit zu schwitzen (Hypo-/Anhidrose), sowie eine Kälte- und Hitzeüberempfindlichkeit. Daher können Temperaturwechsel, körperliche Anstrengung oder auch Fieber Trigger für Fabry-Schmerzen, sogenannte Fabry-Krisen, sein.

Oftmals sind zerebrovaskuläre Symptome wie Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken (TIA) die Erstmanifestationen der Krankheit. So ist das Schlaganfallrisiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht, es wird auf 6,9% für Männer und 4,3% für Frauen geschätzt.¹ Schlaganfälle im Alter unter 55 Jahren werden als juvenile Schlaganfälle bezeichnet, sie treten bei Morbus Fabry häufig auf, mit einem medianen Alter von 39 Jahren bei Männern und 46 Jahren bei Frauen. Die Ursache sind vermutlich Mikroangiopathien. Weitere Gefäßerkrankungen im Gehirn sind Mikroangiopathien, intrazerebrale Blutungen, subarachnoidale Blutungen, Mikroblutungen und Hirnvenenthrombosen. Im MRT sind häufig schon bereits Gehirnläsionen, sogenannte White Matter Lesions oder Marklagerläsionen, erkennbar, selbst wenn noch keine Symptome wie Hemiplegien und Hemiparästhesien vorhanden sind.

Hilfestellungen für den Umgang mit Schmerz- und Fabry-Krisen

Als Fabry-Krise bezeichnet man Schmerzphasen, die nur ein paar Minuten oder aber auch mehrere Tage andauern. Sie können bei Bedarf mit Analgetika (Schmerzmitteln) behandelt werden, außerdem kann eine gezielte Therapie die Ursachen für Schmerzen adressieren und damit Schmerzkrisen reduzieren. Zusätzlich kann das Vermeiden von Triggern Erleichterung schaffen.

Die Ursache von Schmerzkrisen bei Morbus Fabry sind Nervenschädigungen im peripheren Nervensystem, sogenannte Small-Fiber-Neuropathien. Sie führen zu wiederkehrenden starken Schmerzen, insbesondere in Händen und Füßen. Ursächliche Therapien können den Fortschritt der Nervenschäden deutlich bremsen, zusätzlich kann als begleitende Behandlung gezielt Schmerzmedikation eingesetzt werden. Bei Neuropathien sind allerdings nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente (NSAID) zumeist nicht wirksam.

Für Fabry-bedingte Schmerzen kann es Auslöser geben, die Patient:innen zu einem gewissen Maß beeinflussen können. Da die Auslöser nicht bei jedem in gleichem Maße wirken, kann ein Tagebuch bei der Identifizierung individueller Auslöser und Gegenmaßnahmen helfen.

• Temperatur und Luftfeuchtigkeit: Starke Temperaturschwankungen, sehr kalte oder sehr heiße Umgebungen sowie hohe Luftfeuchtigkeit können Schmerzkrisen auslösen. Um diese zu vermeiden hilft Kleidung nach dem Zwiebelprinzip. Bei Kälte sollte besonders auf Hände und Füße geachtet werden.
• Müdigkeit: Schlafmangel setzt den Köper unter Stress. Dabei zählt nicht nur die Quantität, also die Länge des täglichen Schlafes, sondern auch die Qualität. Gestalten Sie Ihre Schlafumgebung so, dass Sie sich entspannen und erholen können. Geräusche, Licht oder auch Sorgen können Ihren Schlaf erheblich stören.
• Fieber: Auch die „innere Temperaturerhöhung“ bei Fieber kann Schmerzkrisen auslösen. Versuchen Sie deshalb, Infekte zu vermeiden, oder diese im Akutfall konsequent zu behandeln.
• Körperliche Anstrengung: Sport und Bewegung sind gut, doch Fabry-Patient:innen können oft nicht ausreichend schwitzen. Die erhöhte Köpertemperatur kann Krisen auslösen, achten Sie deswegen darauf, sich nicht zu überanstrengen.
• Stress: Stress zu vermeiden, ist leichter gesagt als getan! Sie sollten aber immer versuchen, nervenzehrende Situationen von sich fernzuhalten. Manchen Menschen helfen Yoga, Meditation oder Entspannungsübungen, man kann aber auch üben, sich selbst weniger Stress zu bereiten. Für die seelische Gesundheit kann eine psychotherapeutische Unterstützung sinnvoll sein.

Wann sollte in der Neurologie an Morbus Fabry gedacht werden?

Magen-Darm-Beschwerden treten bei etwa 50–70% der Fabry-Patient:innen¹⁶ auf. Sie gehören zu den frühen Symptomen, so dass bereits Kinder mit M. Fabry unter Bauchschmerzen und abdominellen Krämpfen, vor allem nach dem Essen, leiden. Häufige Durchfälle, Übelkeit und Erbrechen treten ebenfalls häufig auf und können zu einer Unterernährung führen. Es ist aber auch das Gegenteil, also Obstipation (Verstopfung), beschrieben.

Das äußerlich auffälligste Symptom von Morbus Fabry sind Angiokeratome in Form eines purpurroten Hautausschlags, vor allem im Bereich von Leisten/Lenden, Oberschenkeln, Gesäß, Schleimhäuten, auf dem Lippenrot und rund um den Bauchnabel (periumbilikal). Sie treten schon früh im Krankheitsverlauf auf.

Die Angiokeratome entstehen durch lokale Vermehrung von Blutgefäßen, sodass sie als stecknadelkopfroße rote Punkte auf der Haut sichtbar werden. Ihre Anzahl kann variieren, wobei nicht jede:r Fabry-Patient:in Angiokeratome ausbildet.

Das Vortexkeratom oder Cornea verticillata ist ein starker Hinweis auf eine Morbus Fabry-Erkrankung, da es bereits sehr frühzeitig auftritt und bei über 70% der Patient:innen vorhanden ist.²² Außerdem sind Fabry-Katarakte und Tortuositas vasorum typische ophtalmologische Veränderungen bei Morbus Fabry.

Cornea verticillata sind speichenförmige Hornhauttrübungen, die bei der Spaltlampenuntersuchung durch den Augenarzt auffallen, da sie meist ohne Sehverlust der Patient:in selbst nicht auffallen. Ebenso sind Fabry-Katarakte meist zunächst ohne Einschränkung des Sehvermögens. Es handelt sich um Linseneintrübungen, die als vordere oder hintere subkapsuläres Katarakt auftreten können. Hinzu kommt häufig eine Gefäßbeteiligung, die sogenannte Tortuositas vasorum. Sie besteht aus geschlängelten retinalen Blutgefäßen mit aneurysmatischen Aussackungen.

Zumeist tritt ein langsamer, progressiver Hörverlust auf. Auditorische und vestibuläre Abnormitäten können außerdem Hörstürze, Tinnitus und Schwindel zur Folge haben.²³

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